剑指转移型、复发型高地！国内外膀胱癌新药研发全景

 

　　膀胱癌在临床上分为非肌层浸润肿瘤（NMIBC）和肌层浸润肿瘤（MIBC，或转移性肿瘤）。大部分膀胱癌在早期阶段即被诊断，约78%的患者5年内会出现复发。

 

　　膀胱癌的生存率取决于癌症所处的阶段、类型和确诊时间。转移性膀胱癌一般都伴随一个不佳的预后，Ⅳ期膀胱癌患者5年生存率仅为15%。

 

　　治疗得当与否决定死亡率高低

 

　　美国发病率高、死亡率低；中国相对发病率低、死亡率高

 

　　全球约130万人罹患膀胱癌，平均每年新发病例43万例。此外，每年约16.5万人死于膀胱癌。膀胱癌在发达地区的发病率较高，发达地区患者占比近60%。

 

　　膀胱癌是全球第9大最常见癌症，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。男性发病率约为女性3倍，发病率居泌尿系统恶性肿瘤的首位。

 

　　2016年，美国大约有8万患者被诊断为膀胱癌，据美国国家癌症研究所（NCI）估计每年死亡1.6万人。美国罹患膀胱癌的总数甚至超过了人口数更多的中国和印度。由于治疗方案得当，美国膀胱癌虽然发病率高，但死亡率较低。

 

　　而在中国这样相对低发病率的国家，由于治疗方法受限，死亡率则居高不下。根据陈万青在中国32个肿瘤登记地区2003-2007年膀胱癌和发病与死亡的数据研究，膀胱癌总发病率为6.69/10万，城市地区为7.79/10万，农村地区为2.93/10万，城市是农村的2.7倍。膀胱癌总死亡率为2.53/10万，城市地区为2.82/10万，农村地区为1.52/10万，城市是农村的1.9倍。

 

　　传统治疗方案及其局限性

 

　　转移型和复发型治疗方案稀缺，亟需新疗法

 

　　目前膀胱癌的标准治疗方案包括积极的外科手术给予切除、化疗和放疗。对于NMIBC和MIBC，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）为标准疗法，局部膀胱灌注化疗以及后续的免疫疗法应用芽孢杆菌卡介苗（BCG）为辅助疗法。对于MIBC，膀胱切除术伴随或者不伴随辅助化疗的治疗方案被推荐。在过去数十年里，对于转移性癌症，化疗早已成为癌症治疗的中流砥柱，最常用的是含铂药物的相关疗法。

 

　　对于NMIBC来说，卡介苗灌注是最有效的膀胱内灌注疗法，它可以有效减少复发并延迟肿瘤进展。膀胱癌中80%左右为中高危NMIBC，患者初期表现为浅表癌。但采用切除术之后，近期肿瘤复发率高达50%～90%，远期复发率接近100%，因此所有的NMIBC患者术后都需要进行辅助性膀胱灌注治疗。卡介苗在1980年开始使用，虽然目前对于卡介苗治疗膀胱癌的确切作用机制不十分清楚，但科学家推论可能有以下两种：

 

　　一是通过释放炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18和TNF-α等，随后多种具有杀伤性的细胞被激活并且增殖，包括CD8、T细胞、NK、LAK、BAK细胞等，抑制肿瘤细胞的分裂和生长，这一细胞激活过程是卡介苗抗肿瘤作用最复杂的一个阶段。

 

　　二是除以上细胞免疫途径外，卡介苗还激活了体液免疫途径，但由于其持续时间较短，通常认为其处于次要地位。

 

　　研究机构进行了一系列针对NMIBC病人化疗和卡介苗疗法的序贯治疗的探索，但研究结果并未表明药物联合使用更有效，因此目前也没有指南推荐联合使用化疗药物和卡介苗。

 

　　如前文所述，大部分膀胱癌在早期阶段即被诊断，约78%的患者5年内会出现复发。因此亟需新疗法开发，膀胱癌新疗法的发展方向也是主要关注经传统治疗失败的病人。

 

　　国外新疗法研发如火如荼

 

　　单抗研发更活跃，上市品种都是PD-1/PD-L1

 

　　目前针对膀胱癌的新疗法主要有：单克隆抗体、基因治疗、肿瘤疫苗、酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子等项目。

 

　　在膀胱癌新型治疗中，单克隆抗体取得一定的进展，也是最为活跃的研究领域。目前已有5种单克隆抗体获批用于治疗膀胱癌。具体如下表1所示。

 

 

　　目前，已经被FDA加速批准上市的4个PD-1/PD-L1产品分别是：Tecentriq、Opdivo、Imfinzi以及Bavencio。

 

　　其中，Tecentriq（atezolizumab）被加速批准上市用于膀胱癌的一线以及二线治疗，但在后续验证性研究中，Tecentriq未能达到二线治疗的临床终点，该研究在既往接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中开展。数据显示，与化疗相比，Tecentriq没有达到提高总生存期（OS）的主要终点，但Tecentriq的安全性与以往的数据一致。因此，该产品的未来上市销售情况还是未知数。

 

　　默沙东的Keytruda是唯一一个正常程序批准的用于膀胱癌的PD-1/PD-L1产品。该产品被正式批准用于膀胱癌的二线治疗，即治疗罹患局部晚期或转移性尿路上皮癌，且经过含铂化疗，或是经过含铂化疗与辅助治疗/新辅助治疗的12个月内，病情依旧出现进展的患者。该批准是基于一项Ⅲ期研究，在含铂化疗之后出现复发或进展的尿路上皮癌患者被随机分组，接受PD-1抗体Keytruda（n=272）或者接受研究者选择的紫杉醇、多西他赛或长春氟宁化疗（n=270）。得到的随访22.5个月之后的结果显示，接受PD-1抗体Keytruda治疗组的患者与接受二线化疗治疗组的患者相比，总生存期（OS）约有3个月的优势（中位OS为10.3个月vs7.4个月）。中位无进展生存期（PFS）无显著差异（PD-1抗体Keytruda组2.1个月vs3.3个月；HR，0.96；P=0.32）。研究者表示，有些患者也可从二线化疗中获益，但这些缓解的持续时间较短，而且一般都因为毒性而无法长期治疗，而Keytruda的耐受性良好。安全性方面，Keytruda治疗组有62.0%患者出现所有级别的治疗相关性不良事件，而化疗组这一数据是90.6%。

 

　　除了目前已经上市的PD-1/PD-L1的单抗药物之外，还有小分子药物、基因疗法、癌症疫苗、细胞因子等疗法。除了单抗疗法之外，另外一个大家关注比较多的领域就是小分子药物的开发，表2为部分针对膀胱癌开发的已在欧美上市的小分子/单抗药物（大厂出品）。

 

 

　　此外，如表3所示，国外主要生物技术公司在基因疗法、溶瘤病毒、癌症疫苗等新型疗法中都有相关探索，目前国外的这些项目均到了临床Ⅱ期的阶段。

 

 

　　国内研发想象空间大

 

　　PD-1/PD-L1+各种联合疗法研发将成未来主流

 

　　在国内，如表4所示，已经进行膀胱癌治疗研究的有3家，分别是：上海复旦张江生物、深圳万乐药业、江苏亚虹医药。而这只是在临床试验登记平台中登记的厂家，并不包括国内现在大量的针对实体瘤的小分子药物在临床前或者临床Ⅰ期的项目。

 

 

　　相对而言，国内对膀胱癌的研究还是较少，因此还有较大的想象空间。各种疗法与PD-1的联合用药，也让新的治疗方法有了更多机会。比如：Bavarian Nordic的CV301就是与罗氏合作开发，联合Tecentriq用药；而Heat Biologics的HS-110则是和BMS的Opidivo联合用药；还有更多的情况是上市药物与化疗的联合开发以及与卡介苗的联合用药。因此，联合用药应该是未来膀胱癌临床用药的一种趋势。在国内，PD-1研发进度最快的是BMS的Opidivo，已经递交上市申请；而MSD的Ketruda、Roche的Tecentriq以及AstraZeneca的Imfinzi项目目前都还在临床Ⅲ期。针对膀胱癌这个唯一一个目前上市的5个PD-1/PD-L1都已经获批的适应症，在国内或许会寻找更多联用的可能性。

 

　　结语>>>

 

　　根据相关报道，至2020年，化疗和放疗预计仍是膀胱癌治疗最主要的治疗方法，市场占有率将达到76%。而靶向治疗也会逐渐兴起，这一细分领域的市场份额将会逐年递增。

 

　　但是，膀胱癌的死亡率表明，传统疗法（主要包括化疗、放疗以及现有生物治疗）可适当治疗疾病。然而，对于转移型的疾病，治疗方案仍然稀缺，并且手术之后病人的生活质量较差。对于癌症的晚期患者，新疗法可能会提高临床疗效。

 

　　但从国内的研发情况可以看到，目前已经上临床的项目，还是原来的化疗以及卡介苗疗法，国内已经批准的国产PD-1/PD-L1项目，有君实生物、百济神州2家正在进行膀胱癌的开发，而预计未来更多的PD-1/PD-L1获批之后会进行膀胱癌癌种的相关开发。