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在近日举行的山西省I期药物临床基地建设暨仿制药一致性评价研讨会上，与会者围绕临床试验基地建设与一致性评价工作中各环节展开了讨论。山西省食药监管局药品注册处副处长屈静坦言：“过去国内药物一期临床试验基地建设数量有限，直接导致一致性评价中的关键环节‘人体生物等效性研究’成为制约该项工作进展的瓶颈。山西省的药物一期临床试验基地起步较晚，但也正是在仿制药一致性评价的大战略下，在2017年新建成了一批一期基地，为山西及全国制药企业开展生物等效性研究提供方便。”
参与承办本次会议的北京诺和德美医药科技有限公司临床CRO服务负责人托新权表示：“中国目前大多数已上市的仿制药与原研药品在质量和疗效上存在不一致现象，需要弥补‘历史旧账’。制药企业须积极进行品种梳理，开展药学研究，抢占国内BE试验资源，又快又好地完成仿制药一致性评价，抢占市场空间，可谓狭路相逢勇者胜。”
临床基地能力是重中之重
对于仿制药企业来说，开展一致性评价要实现两个关键目标，即药学等效性、生物等效性。
北京阳光诺和药物研究有限公司药学CMC研究服务负责人刘宇晶指出：“如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。”
而实现了药学等效性，并不一定能实现生物等效性，托新权介绍：“BE试验的目标在于，鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性。”
北京医院临床试验研究中心I期研究室主任、CDE核查专家史爱欣表示：“合理的仿制药生物等效性的研究方法是BE成功的关键，按照FDA的法规，从‘准确性、敏感性和可复制性’比较来看，以药代动力学研究方法准确度、精确度和重复性最为良好，效力最高。”
从临床试验的角度看，仿制药一致性评价的难度比创新药低很多，但在当前仿制药一致性评价大热的背景下，开展实验的费用大幅度上升。据统计，目前每个文号一致性评价的费用大约为700万～1000万元。
因此，在仿制药一致性评价的大背景下，很多省市都把建设I期药物临床基地作为重中之重。
北京协和医院教授、CDE审评专家江骥坦言：“从开展临床试验的角度看，需要医疗机构懂得GCP的原则，懂得如何执行临床试验方案与懂得如何设计临床试验方案，通过质量核查不等于通过技术审评。有质量不等于有水平；有经验不等于有技术；以前通得过不等于以后也通得过。”
经过722核查风波之后，临床机构的管理机制发生了大幅度的改变。北京阳光德美医药科技有限公司生物药本检测服务负责人郝光涛介绍：“虽然从政策和理论上，现在乡镇卫生院都可以开展临床试验，从能力上也分为多种类型，有的可以做多中心临床试验，不做I期和BE；有的既可以做多中心临床试验，又做I期和BE；有的只能做BE，不能做创新药I期。”
受试者管理决定BE试验成败
从临床基地的情况来看，一致性评价研究难度不大，但受试者招募问题迭出，难度较大。史爱欣指出：“从我们的经验来看，我们建议企业不要随便使用招募公司，招募公司存在很多风险，很多招募公司暗示利益。”
招募受试者一直是业内较受关注的话题，毕竟对仿制药一致性研究，一般的患者没有积极性，只能找健康的受试者，在合规管制下，不能用较高的费用吸引受试者，使得招募成为难题。受试者是否按照试验规范操作，也是令人担忧的问题。尤其是重复多次参加试验的问题，很难解决。如果受试者重复参加试验，有可能造成整个试验失败。
天津肿瘤医院机构办公室主任、GCP专家阎昭建议：“让临床试验研究机构加入公益性的‘临床研究数据受试者数据库’，实现受试者信息联网查询，规避受试者重复参加试验的风险，以提高受试者的依从性和试验数据的准确性。”
加强受试者管理是仿制药一致性评价成败的关键，巴西的经验值得借鉴。江苏省人民医院I期药理基地研究员王璐表示：“从国外开展仿制药一致性评价的角度看，以巴西为例，根据巴西Brazilian Health Surveillance Agency数据库中随机挑选的500例BE试验设计，在试验设计良好、功效足够的前提下，总等效率约为75%。”
一致性评价战场现火药味
山西省食药监局药品注册处处长李庭芳介绍：“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，卫生计生部门在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。”
托新权表示：“在2018年大限将近的情况下，制药企业需要走完参比制剂选择、原研制剂一次性进口、原研制剂质量剖析、原料工艺优化、制剂工艺优化、质量标准修订、稳定性研究、包材选择研究、工艺放大、临床基地遴选、伦理及试验方案制定、项目检察及实施、血液样本检测、数据统计等完整的一致性评价工作，需要花费至少1年时间，时不我待，对于多数药企来说，只能选择优势品种，其本身即占有一定的市场份额，通过一致性评价能为市场销售额带来实质性的提升。”
在新一轮药品招标政策中，广东、江苏、青海、广西、河南等地均降低了原研药质量层次，或将仿制药一致性评价药品、首仿药、规模企业药品、欧美日上市销售等药品与原研药列入同一质量层次。深圳市在医院招标层面对一致性评价品种大开通道，明确规定优先选择通过国家仿制药质量和疗效一致性评价药品。
国泰君安证券在研究报告中指出：“我们认为随着一致性评价的推进，将加速中国制药工业去产能化，优化市场竞争格局，‘剩’者为王，供给侧改革的春天将到来，拥有优秀治疗型品种的制药企业最终会受益于行业变局的结构性机会，制药行业进入长周期新起点。”
在一致性研究背景下，竞争的火药味正在变得日益浓厚。例如，扬子江已经完成格列美脲的BE试验，通过后将冲击占据90%市场份额的赛诺菲；悦康药业与博雅生物均已完成二甲双胍的BE试验，而目前这个市场82%的份额属于施贵宝；对于DPP-4抑制剂类降糖药，国内企业尚未上市，科伦药业与通化东宝正在进行格列汀类仿制药研发并积极进行BE试验。
江苏亚邦药业集团亚邦医药研究院院长陈再新认为：“仿制药一致性评价对于药企来说不仅时间紧、任务重，而且需要投入大量的资金，但是对于提升我国整个仿制药生产水平及质量是至关重要的。”
