盘点：美FDA批准的三大CDK4/6抑制剂药物

       乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，它是当前最常见的癌症之一。美国国立卫生研究院旗下的国家癌症研究所估计2017年将有大约252,710名妇女被诊断患有乳腺癌，其中将有40,610名患者死于该疾病。另外，全球乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，我国虽不是乳腺癌的高发国家，但近年乳腺癌发病率正以每年3%～4%的增长率急剧上升[1]。CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。

    9月28日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了礼来公司的Verzenio（abemaciclib），主要用于治疗接受内分泌疗法后疾病进展的激素受体（HR）阳性以及人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。在所有的乳腺癌患者中，大约有72％是HR阳性以及HER2阴性的患者。Verzenio的获批表明乳腺癌药物CDK抑制剂领域的竞争将更加激烈。这是迄今为止FDA批准的第三个CDK4/6抑制剂药物，其他两个药物分别是辉瑞的Ibrance（palbociclib）以及诺华的Kisqali（Ribociclib）。这篇文章中，我们将简单总结下目前三个批准的CDK4/6抑制剂药物（Verzenio、Kisqali、Ibrance）以及支持其批准的临床试验。

1、Verzenio（Abemaciclib）

    按照批准时间由近及远，我们先看Verzenio。Verzenio是一款选择性的CDK4和CDK6抑制剂，对应抑制蛋白活性的IC50值分别为2nM和10nM，具体分子结构如下图1所示：

图1：Verzenio 结构式

    FDA于2015年授予了Verzenio“突破性疗法”资格，然后在2017年5月5日收到礼来的新药申请（NewDrugApplication），紧接着在2017年7月10日，授予Verzenio优先评审资格。这次获批Verzenio疗法有两种。一种是与氟维司群（fulvestrant）联用治疗接受内分泌治疗后出现恶化的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者；另外一种是作为单一疗法治疗接受内分泌治疗后恶化以及化疗前的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌成年患者。与其他同类型的药物相比，Verzenio可以作为单一疗法是它的特色之一。

    Verzenio获批的安全性和有效性数据主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的临床试验结果。

    MONARCH1是一项入组132名HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的二期临床研究，旨在评估Verzenio的安全性和有效性。该研究结果显示，接受Verzenio的治疗后，客观缓解率（ORR）为19.7%，并且肿瘤完全缓解或部分缓解（缓解持续时间，DoR）的中位数是8.6个月。

    MONARCH2是一项入组669名患者并在全球142家研究中心开展实施的双盲三期临床研究，旨在评估Verzenio联合氟维司群治疗晚期（局部复发性或转移性）乳腺癌患者的有效性和安全性。MONARCH2的试验结果显示，Verzenio联用氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌患的中位无进展生存期为16.4个月，而安慰剂联用氟维司群治疗患者的中位无进展生存期为仅为9.5个月。[2]

    Verzenio可能引起的常见的副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、恶心、腹痛、感染、疲劳、红细胞水平降低（贫血）、食欲减退、呕吐、头痛，严重副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、肝血检查升高和凝血（深静脉血栓/肺栓塞）。另外，Verzenio可能会对发育中的胎儿造成伤害，不适合孕妇使用。

2、Kisqali（Ribociclib，瑞博西尼）

    Kisqali是FDA批准的第二款的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4和CDK6的抑制活性的IC50值分别为10nM和39nM。具体分子结构如下图2所示：

图2：Kisqali结构式

    2017年3月13日，诺华研发的靶向抗癌药Kisqali获FDA批准，Kisqali和芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性以及HER2阴性的绝经后晚期转移性乳腺癌女性患者。Kisqali在获批之前已获得突破性疗法和优先审评认证。Kisqali的获批主要是基于临床试验MONALEESA-2的良好试验结果。

    MONALEESA-2是一项随机双盲，安慰剂对照的三期国际临床研究，在668例HR阳性、HER2阴性的晚期绝经后乳腺癌患者中，观察Kisqali联用来曲唑（letrozole）对比安慰剂联合来曲唑的有效性与安全性。这些患者按1:1被随机分为安慰剂组（每天2.5mg来曲唑+安慰剂）和治疗组（每天2.5mg来曲唑+每日600mgKisqali）。主要研究终点为无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存率(OS)、客观缓解率(ORR)、临床受益率(CBR)。中期分析结果显示，Kisqali组的中位PFS未确定（一半以上的服用Kisqali+来曲唑的患者在中期分析时仍然存活和无进展），而安慰剂组中该数据为14.7个月，Kisqali+来曲唑可将疾病进展或死亡的风险降低44％。Kisqali组的疾病客观缓解率（ORR）为52.7％而安慰剂组的客观缓解率为37.1％[3]。在随后的11个月随访和进展分析中，观察到Kisqali组的中位PFS为25.3个月，而安慰剂组中仅为16个月。

    患者出现的最常见的副作用包括中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛。

3、Ibrance（Palbociclib，帕博西尼）

    Ibrance是FDA批准的第一款CDK4/6抑制剂，其对CDK4和CDK6的抑制活性的IC50值分别为11nM和16nM，分子结构如下图3所示：

图3：Ibrance 分子式

    虽然辉瑞开发Ibrance的过程历经坎坷，但最终在2015年2月3日，FDA加速批准了Ibrance的上市申请，与来曲唑联用治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的绝经后妇女转移性乳腺癌。同样在获批之前，Ibrance已获得突破疗法认证和优先审评资格[4]。Ibrance的成功上市对CDK类抑制剂的研发具有里程碑意义。Ibrance的获批主要基于二期临床试验PALOMA-1的试验结果。

    PALOMA-1主要用来评估两种疗法（Ibrance联用来曲唑以及单独使用来曲唑）治疗ER阳性、HER2阴性的局部晚期转移性乳腺癌患者的无进展生存期。试验总共入组了165名患者，结果显示Ibrance联用来曲唑的组合疗法的无进展生存期是20.2个月，而单独使用来曲唑的无进展生存期仅为10.2个月。试验中常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等症状。Ibrance的推荐剂量是每日一次125mg，连续口用21天，然后7天间断，28天为一个周期。Ibrance应与食物一起服用，并同时每天一次使用来曲唑2.5mg。[5]当然作为后续研究，辉瑞也开展了验证性临床试验PALOMA-2以及Ibrance联用氟维司群的三期临床研究PALOMA-3。PALOMA-3是一项随机（2:1）多中心双盲安慰剂对照的计划入组521名HR阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌女性患者的临床研究，试验组为Ibrance+氟维司群，对照组为安慰剂+氟维司群，并对无进展生存期进行评估。试验结果显示，试验组的无进展生存期为9.5个月，而安慰剂+氟维司群组的无进展生存期仅有4.6个月。

    基于三期PALOMA-3临床研究的数据，2016年2月22日，FDA批准扩大了Ibrance适应症，可以联用氟维司群治疗HR阳性，HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者。

    文章最后，总结下，我们可以看出这三种小分子药物在化学结构和活性上具有一定的类似性，临床试验的研究方法也很类似。FDA也都采用了加速审批的策略鼓励创新药物研发。中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，更是为我国创新药物研发创造了良好的政策环境。希望未来我们能有越来越多自己的first-in-class药物。