肾癌（肾细胞癌）是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一。肾细胞癌起源于肾实质泌尿小管上皮系统恶性肿瘤，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱癌，占成人恶性肿瘤的2%～3%、小儿恶性肿瘤的20%左右。
2012年起，四川大学华西医院泌尿外科主任魏强带领的专家团队开展一项关于肾细胞癌治疗用药——舒尼替尼血药浓度监测的探索性研究。研究通过对临床应用舒尼替尼的患者进行血药浓度监测，指导舒尼替尼的使用，以提高疗效，减少毒副反应，延长和提高患者的生存期和生存质量。
平衡疗效和毒性反应成为难点
“肾细胞癌在所有实体肿瘤里面发病率为3%～5%，其中有30%～40%是晚期。”四川大学华西医院泌尿外科曾浩教授表示，近年来，随着B超、核磁共振等检测技术的广泛应用，越来越多的早期肾细胞癌患者被及时发现。但是，在早期肾细胞癌的治愈患者中仍有30%左右会复发，并且在复发的患者中还有30%～40%会发生转移。
舒尼替尼是用于治疗晚期肾细胞癌的一线药物。2007年，国家药监部门批准舒尼替尼在我国上市。作为最早进入我国的晚期肾细胞癌治疗用药之一，舒尼替尼在临床使用中获得了较好的效果。“2008年4月，华西医院首次用舒尼替尼治疗一例患者。该患者出现了完全缓解，即肿瘤基本上完全消失。”曾浩表示，虽然舒尼替尼有较好的治疗效果，但是在临床应用过一段时间之后，医生们逐渐发现该药物存在一些不太好处理或者不太好管理的毒性反应，比如白细胞下降、甲状腺功能减退等。
事实上，药物的疗效与毒副反应发生的概率和频率之间存在相关性。要提升药物疗效，就需要提高药物的血药浓度，而血药浓度的提高也可能会引起毒副反应的出现。
“这对临床治疗来说，存在很大的矛盾。医生和患者既希望药物治疗效果好，又不希望产生副作用或者尽可能地将副作用控制在可以耐受的范围内。”华西医院泌尿外科沈朋飞教授解释道，由于当时舒尼替尼刚进入中国，临床用药经验不足，药物的有效剂量与中毒剂量又较为接近，如何在药物治疗效果和副作用间达成平衡，在延长患者生存期的同时，尽量保障患者的生活质量成为舒尼替尼的用药难点。
血药浓度监测为治疗带来新思路
受到肾移植技术中通过血药浓度监测控制免疫抑制剂浓度的启发，2012年，华西医院泌尿外科团队开始尝试通过血药浓度监测调控舒尼替尼毒性和疗效的平衡点。
“舒尼替尼的标准用法是用药4周停药2周，但是这种用法大部分中国患者是不能耐受的。因为亚洲人群对药物的利用度跟欧美人群不一样，中国人的体型普遍瘦小一些，所以用药方案或者剂量需要进行调整。”曾浩解释，在没有进行血药浓度监测之前，临床医生只能在病人出现毒性反应后，根据经验来进行剂量或者治疗方案上的调整。然而，临床试验发现，至少有三分之一的患者不能够依靠医生的经验来进行调整，需要通过血药浓度监控，科学调整治疗方案。“我们想通过探索掌握血药浓度的变化情况，做到比较精准的个体化治疗。”沈朋飞说。
据了解，目前在华西医院已有40余位患者参与临床试验。通过对血药浓度监测数据的分析，结合医院多学科团队对药物不良反应的管理，调整患者的治疗方案和治疗剂量，参与临床试验的患者中位生存时间可由标准治疗方案下的接近30个月延长至60个月左右。
从患者经济负担方面来说，在治疗中加入血药浓度监测，也有助于减少患者换药，从而降低其经济负担。“2018年，舒尼替尼被纳入国家医保药品目录。在此之前，患者可以通过慈善捐助项目获得赠药。”沈朋飞表示，肿瘤治疗过程中换药，会对患者产生一定的经济负担。能够尽可能长时间地使用可以医保报销或获得赠药的一线药物，对患者总体生存时间改善具有重要价值。
窄治疗指数药物需特别关注
2020年12月31日，国家药监局药品审评中心发布的《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》中指出，窄治疗指数药物通常具有以下特点：有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；血药浓度低于有效浓度可能导致治疗失败，高于有效浓度可能导致严重不良反应；需要基于药动学或药效学指标进行治疗药物监测；具有较低或中等程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常较小等。
“根据舒尼替尼上市前的安全性临床试验数据和我们的临床试验数据可以发现，舒尼替尼完全符合窄治疗指数药物的特点。”曾浩介绍，舒尼替尼的血药浓度监测临床试验数据显示，中国人血药浓度的安全范围在150ng/ml～200ng/ml，波动范围仅为50ng/ml。血药浓度超过上限，患者就会出现严重的毒副反应。同样，如果减少舒尼替尼用量，则血药浓度达不到有效浓度，药物疗效就无法施展。
“舒尼替尼这样的窄治疗指数药物需要临床医生和患者的特别关注和重视。由于这一类药物都是口服药，需要患者自行服用，因此患者出现毒副反应后，可能会因为还没有到复诊时间或者无法及时找到医生等原因，延误就医，产生严重后果。”沈朋飞以舒尼替尼为例，提出了几个窄治疗指数药物在临床应用时需注意的要点，“舒尼替尼的血药浓度高峰是在用药2周左右，这就提示医生，2周之内必须要让患者进行抽血化验，检查患者是否出现了甲状腺功能减退等毒副反应。如果按照常规治疗方案等到用药4～6周的时候再来复诊，患者有可能已经出现了比较严重的毒副反应，甚至出现危及生命的情况。”
此外，曾浩还特别提醒，目前，肾细胞癌领域陆续有仿制药上市，但是对于舒尼替尼等窄治疗指数药物，原研药与仿制药、不同药厂生产的药物在生物利用度、晶体结构等方面可能存在不同，这些都可能导致药物出现血药浓度变化和疗效差异，理论上不能随意替换药物。如要替换，必须进行严格的随机对照临床试验。
推动血药浓度监测成为常态
“其实不仅是舒尼替尼，所有靶向药物，至少是在治疗泌尿系统肿瘤这一领域的靶向药物都有严重的毒副反应。”曾浩表示，在全国范围内，使用靶向药物的患者比例较高，人数较多，这意味着有大量的病人都会面临同样的问题或者类似的问题。“在安全情况下或者是患者可耐受的毒性反应的情况下，尽可能维持长时间的药物使用，使药物的暴露剂量和强度达到最佳水准，从而更好地控制肿瘤，这对于延长病人生存期来说是很重要的临床策略。”
目前，华西医院泌尿外科团队正在尝试将研究成果进一步向临床转化，将血药浓度监测方法在全国范围内的大型医院进行推广。“肾细胞癌是国内发病率较高的癌种，近年来临床医生们不断探索和坚持，以患者获益为最终目的，在治疗中通过类似血药浓度监测的研究，不断突破治疗障碍，改善治疗难题，提升患者生存期及生活质量，逐步推动肾细胞癌在国内诊疗的进步，为中国患者探索最适合的治疗解决方案。”魏强强调。
沈朋飞表示：“我们希望让这种已经相对成熟的血药浓度监测方法，成为使用靶向药物的患者可以定时定点地进行的像抽血检查一样的常规临床工作，让患者在检验科就可以完成血药浓度监测。这对于肿瘤治疗来说，可以提供更多安全性和药物疗效的指导和帮助。”
